A l'article anterior analitzem quins canvis porta l'Annex 15 i quin missatge clau estan enviant els inspectors, així com una breu comparativa entre el vigent i els canvis que es venen.
En aquest lliurament, ens centrarem en com afecta la revisió de l'Annex 15 als fabricants, sobretot en els de API.
1. L'Annex 15 – Qualificació i Validació de les GMP està actualment en revisió.
El Annex 15 – Qualificació i Validació està en revisió com a part del nou pla de treball del GMP/GDP Inspectors Working Group (GMDP IWG) de lEMA per al període 2026–2028.
Aquest Annex, un dels pilars clàssics de les GMP europees tindrà un canvi denfocament que comportarà un impacte real en com es planifiquen, executen i defensen les activitats de validació durant una inspecció.
2. Per què es revisa l'Annex 15?
És una revisió motivada per deficiències detectades, riscos emergents i la necessitat de modernitzar la regulació.
La revisió de l'Annex 15 no és un simple ajustament, sinó una resposta estratègica a problemes reals identificats en els darrers anys. A continuació, les raons de fons més rellevants.
3. Lliçons apreses pel cas de les impureses nitrosamines en sartans
Aquest és el detonant principal de la revisió.
El 2018 es van descobrir impureses carcinogèniques N-nitrosamina en medicaments tipus paella. L'EMA va identificar problemes sistemàtics als fabricants d'APIs:
- Manca de coneixement del procés i el producte durant el desenvolupament.
- Deficiències GMP significatives.
- Controls de contaminació insuficients.
- Investigacions de qualitat inadequades.
El Informe de lliçons apreses de 2020 va recomanar explícitament fer obligatori l'Annex 15 per a fabricants d'APIs, com a mesura estructural per evitar que aquesta situació pogués tornar a passar.
Conclusió: La revisió és una acció correctiva global per elevar el nivell de control i qualificació exigit als fabricants d'APIs, que es va mostrar insuficient en un cas d'impacte sanitari internacional.
4. L'Annex 15 era opcional per als fabricants d'API — i això va deixar un buit regulador
Històricament, l'Annex 15 es considerava orientació opcional per a fabricants de principis actius (APIs), una situació que va deixar un lloc en la supervisió regulatòria.
El document conceptual proposa explícitament:
- Convertir l'Annex 15 en un requisit obligatori.
- Estendre la seva aplicació a fabricants d'APIs químics i biològics.
- Fer-ne el compliment verificable en inspeccions tant de EMA com de PIC/S.
Conclusió: La revisió és necessària per tancar aquesta bretxa i alinear els estàndards entre fabricants de producte acabat i fabricants de substàncies actives.
5. Alineació amb ICH Q9 (R1): actualització de la gestió de riscos
La revisió incorpora explícitament les actualitzacions del document I Q9 (R1) sobre Gestió de Riscos de Qualitat (Gestió de riscos de qualitat, QRM).
Els reguladors busquen:
- Integrar el QRM en activitats de qualificació i validació.
- Assegurar un enfocament basat en risc al llarg del cicle de vida del procés.
Conclusió: La regulació europea necessita modernitzar-se per alinear-se amb estàndards internacionals revisats recentment.
6. Reforç d'expectatives en investigació de desviacions
Una altra troballa crítica en els casos recents de qualitat va ser la insuficient investigació de desviacions per part de diversos fabricants d'APIs.
El concept paper ressalta:
- La necessitat investigacions més profundes en desviacions.
- L'obligació de reforçar l'anàlisi de causa arrel i l'avaluació d'impacte.
Conclusió: La revisió busca elevar el rigor en la investigació de desviacions i enfortir la comprensió del procés.
7. Evolució tecnològica i industrial (processos, digitalització, automatització)
L'actual versió de l'Annex 15 data del 2015, però:
- La tecnologia de producció ha canviat.
- Estan molt més implantats els sistemes informatitzats i automatitzats.
- Ha augmentat la complexitat dels processos biotecnològics.
Conclusió: L'entorn industrial no és el mateix, i l'Annex 15 s'ha d'actualitzar per reflectir aquesta transformació tecnològica.
8. Millor harmonització entre part I, part II i altres annexos
La revisió també cerca alinear l'Annex 15 amb:
- Part I del Volum 4 d'EudraLex
- Part II (equivalent a ICH Q7)
- Annex 11 (Sistemes informàtics)
- Guies ICH Q8, Q9, Q10 i Q11.
Conclusió: La revisió proporciona cohesió regulatòria i preveu interpretacions inconsistents entre diferents fabricants i autoritats.
9. Necessitat d'augmentar la vigilància del mercat
L'EMA va identificar que la manca de controls robustos i de coneixement del procés és un risc sistèmic amb impacte directe a la seguretat del pacient.
El Lliçons apreses va recomanar enfortir la vigilància adoptant mesures preventives estructurals.
Conclusió: La revisió de l'Annex 15 és una eina per millorar la vigilància regulatòria i prevenir futurs incidents de qualitat.
10. Mandat del Grup de Treball d'Inspectors del GMDP (IWG)
El 2024, el GMDP IWG va acordar que:
- Calia una revisió dirigida, basada en les lliçons apreses.
- S'hauria d'iniciar immediatament un grup redactor per fer l'esborrany.
Hi ha un mandat explícit dels mateixos inspectors europeus per reforçar aquesta àrea regulatòria.
Per tots aquests motius, el grup d'inspectors GMP/GDP de l'EMA, juntament amb PIC/S, va publicar un document conceptual proposant una revisió dirigida de l'Annex 15.
- La consulta pública és oberta del 9 de febrer del 2026 al 9 d'abril del 2026.
- La revisió proposa estendre l'abast de l'Annex 15 a fabricants de substàncies actives químiques i biològiques, passant de ser una guia opcional a un requisit aplicable i verificable durant les inspeccions.
- L'actualització també integrarà elements de I Q9 (R1) sobre gestió de riscos de qualitat.
- S'espera un esborrany final cap a finals de 2026.
11. Impacte de la revisió de l'Annex 15 als fabricants
La revisió en curs de l'Annex 15 representa un canvi significatiu per a la indústria farmacèutica, especialment per als fabricants de substàncies actives (APIs). Aquests són els principals efectes:
| Àrea | Què canvia amb la revisió de l'Annex 15 | Impacte pràctic per als fabricants |
| Aplicabilitat a APIs | L'Annex 15 deixa de ser una guia opcional i passa a ser obligatori per a fabricants d'APIs (químiques i biològiques). | Implantació formal de sistemes de qualificació i validació alineats amb GMP Part I, verificables en inspecció EU/PIC/S. |
| Enfocament de validació | Reforç explícit de l'enfocament basat en risc i cicle de vida (alineat amb ICH Q9 R1 i ICH Q12). | Justificació tècnica de labast de validació; menys “validar per defecte” i més explicar per què i fins on es valida. |
| Coneixement de procés i producte | Major èmfasi a demostrar process understanding i control real. | Necessitat d'evidenciar CPP, CQA i lògica de controls; la validació passa a ser una prova de coneixement, no només dexecució. |
| Gestió de desviacions | Expectatives més altes en investigació de desviacions relacionades amb qualificació i validació. | Investigacions més profundes, millor anàlisi de causa arrel i avaluació clara de l'impacte a l'estat validat. |
| Gestió de riscos (QRM) | Integració obligatòria i demostrable de Quality Risk Management a C&V. | Risk assessments vius, usats per a decisions reals (abast, revalidacions, canvis), no només com a documentació de suport. |
| Ús de dades de validació | Major exigència sobre la robustesa i traçabilitat de les dades, incloses dades històriques o externes. | Validacions més ben argumentades, amb criteris clars per a l'ús de dades prèvies i evidència consistent durant el cicle de vida. |
| Relació amb el PQS | La validació s'integra plenament al Pharmaceutical Quality System (Cap. 1). | Major connexió entre validació, gestió de canvis, desviacions, CAPAs i trending; la validació deixa de ser una sitja tècnica. |
| Cadena de subministrament | Reforç del control sobre proveïdors i activitats subcontractades. | Revisió d'acords tècnics, ampliació d'auditories i més alineació entre fabricants d'APIs i de producte acabat. |
| Expectativa en inspecció | Els inspectors passen de preguntar “està validat?” a “per què ho va validar així?”. | Més pressió sobre la capacitat d'explicar decisions tècniques amb criteri científic i enfocament basat en risc. |
| Preparació regulatòria | Calendari regulador clar amb impacte a curt termini (2026–2027). | Necessitat de fer avaluacions de buits primerencs i revisar estratègies de validació abans de la propera inspecció. |
Tot plegat, la revisió de l'Annex 15 eleva el nivell esperat de maduresa tècnica i regulatòria dels fabricants, especialment d'APIs, i converteix la validació en un element central de l'estratègia GMP, no només de compliment.
Conclusió
La revisió de l'Annex 15 suposa una clara elevació del nivell esperat de control, validació i coneixement del procés, especialment per a fabricants d'APIs. La indústria s'haurà de preparar per a:
- Més requisits formals.
- Més evidència científica.
- Més escrutini a inspeccions.
- Major integració de gestió de riscos.
- Revisió de relacions amb proveïdors.
Les inspeccions ja no avaluen només el compliment, sinó la comprensió i el control del procés.
Si vols revisar si el teu enfocament actual de qualificació i validació està alineat amb el nou marc inspector de l'EMA, el nostre equip pot acompanyar-te en l'avaluació, la definició i la implementació d'una estratègia robusta i basada en risc. Posa't en contacte amb nosaltres per analitzar el teu cas concret.