L'aigua és un dels serveis crítics més rellevants a la indústria farmacèutica. La seva ús transversal (des de la formulació fins a la neteja d'equips) i la seva impacte directe a la qualitat del producte la converteixen en un element fonamental dins del sistema de compliment GMP.

En els darrers anys, els sistemes de generació i distribució d'aigua han experimentat una evolució significativa. S'ha passat de solucions basades gairebé exclusivament en processos tèrmics a configuracions recolzades en tecnologies de membrana, més eficients des del punt de vista energètic i alineades amb les noves exigències regulatòries.

Aquesta guia tècnica recull una visió de les tecnologies clàssiques, les tendències actuals i l'impacte de les darreres actualitzacions normatives, especialment la Farmacopea Europea 12.3.

1. Tractaments clàssics: l'estàndard consolidat

Els sistemes tradicionals es basen en l'eliminació seqüencial de contaminants (ions, matèria orgànica i microorganismes).

Pretractament	Inclou filtració multimèdia (sorra/antracita), descalcificació (intercanvi iònic per eliminar duresa) i filtració per carbó actiu per eliminar el clor lliure que faria malbé les membranes posteriors.
Òsmosi Inversa (RO)	És el cor del sistema clàssic. Utilitza pressió per forçar el pas de l'aigua mitjançant una membrana semipermeable, retenint el 95-99% de sals i microorganismes.
Electrodesionització (CEDI)	Un procés continu que combina resines dintercanvi iònic i membranes selectives dions, utilitzant electricitat per regenerar-se sense necessitat de productes químics.
Destil·lació (per a WFI)	El mètode “d'or” clàssic. L'aigua s'evapora i es condensa, assegurant l'eliminació total d'endotoxines i pirògens. S'usen destil·ladors de múltiple efecte o de compressió de vapor.

2. Tractaments nous i tendències (2025-2026)

La gran revolució recent és l'acceptació regulatòria (especialment a la Farmacopea Europea) de mètodes no tèrmics per obtenir WFI.

2.1. WFI per membranes (WFI en fred)

Un dels avenços més rellevants ha estat l'acceptació reguladora del WFI generat per tecnologies de membrana. Des del 2017, la Farmacopea Europea permet la producció de WFI mitjançant sistemes no tèrmics, sempre que es garanteixi un control adequat del risc microbiològic.

Aquests sistemes solen basar-se en configuracions de doble pas d'osmosi inversa, seguides de CEDI i una etapa final de ultrafiltració (UF). Aquesta última actua com a barrera física davant d'endotoxines i fragments bacterians, utilitzant membranes de mida de porus de l'ordre de 0,01 µm.

El principal avantatge daquests sistemes és la reducció del consum energètic, en eliminar la necessitat de generar vapor. Tot i això, aquest enfocament exigeix ​​una estratègia de control més robusta, especialment en la distribució i sanitització del sistema.

2.2. Noves tecnologies de desinfecció i control

La tendència actual també inclou noves tecnologies orientades a millorar el control microbiològic i reduir la dependència de productes químics:

• L'ús de ozó electrolític permet la generació d'ozó in situ directament de l'aigua del bucle per al sanejament continu. A diferència dels productes químics, l'ozó s'elimina fàcilment amb llum UV abans dels punts d'ús.
• Així mateix, s'estan introduint resines selectives de nova generació, dissenyades per eliminar carbó actiu per resines específiques per eliminar TOC (Carboni Orgànic Total) i contaminants emergents com els PFAS, reduint el risc de proliferació bacteriana als filtres de carbó.
• D'altra banda, els sistemes moderns de RO i CEDI estan sent dissenyats per suportar sanitització tèrmica a 80-85°C, cosa que permet prescindir d'agents químics agressius i millorar la robustesa del control microbiològic.

3. Producció de PW, HPW i WFI: comparació tecnològica

Tipus d'aigua	Ús principal	Mètode clàssic	Mètode nou
PW (purificat)	Formes no estèrils, neteja.	PENSA + CEDI	RO + Desgasificació per membrana + CEDI
HPW (Altament Purificada)	Productes que requereixen baixa càrrega microbiana.	RO + CEDI + UF	Integrat en sistemes RO de doble etapa
WFI (Injectables)	Parenterals, oftàlmics.	Destil·lació	RO Doble etapa + UF (WFI en fred)

4. Diferències clau en distribució (Loops)

La qualitat de l'aigua no depèn únicament de la generació, sinó també de la distribució. Els sistemes de llaços (loop) s'han de dissenyar per evitar estancaments, biofilm i contaminació microbiològica:

• LOS llaços de PW solen operar a temperatura ambient, recolzant-se en sanititzacions periòdiques mitjançant productes químics o ozó.
• En canvi, els sistemes de lasses de WFI tradicionalment es mantenen en calent (calor autodesinfectant a >75°C). Els sistemes moderns de fred requereixen un control molt més estricte de l'ozó i velocitats de flux per evitar biopel·lícules.

5. Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 12.3: un canvi estructural

L'actualització de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 12.3 és una fita per a la indústria, ja que consolida l'harmonització global i la digitalització dels processos de control de qualitat.

Publicada a gener de 2026, aquesta edició serà de compliment obligat a partir del 1 de juliol de 2026. Els canvis més crítics afecten directament el monitoratge de l'aigua farmacèutica i la gestió de dades.

Canvis a les Monografies d'Aigua (0169 i 0008)	L'objectiu principal ha estat l'harmonització amb la USP (Farmacopea dels EUA) i la simplificació dels assaigs analítics.
Substitució del test de “Substàncies Oxidables”	S'elimina definitivament el test de substàncies oxidables (basat en el canvi de color amb permanganat de potassi) per al WFI esterilitzada. No obstant això, a la nova norma se substitueix per l'assaig de Carboni Orgànic Total (TOC), que és molt més sensible, no selectiu i quantificable. Això alinea els requisits de lʻaigua a granel amb els de lʻaigua envasada.
Ajustaments al límit de TOC i conductivitat	Precisió al TOC: El límit es redefineix de 0.5 mg/L a 0,50 mg/L. Tot i que sembla un canvi menor, obliga a una major precisió metrològica en els informes i calibratges dels equips en línia. Clarificació en Conductivitat: S'ha ajustat la secció de calibratge del sistema. Ara, la desviació permesa es refereix al valor esperat de la solució de referència i no del valor mesurat, eliminant ambigüitats en les auditories de manteniment.
Nou Capítol General 5.38: Qualitat de les Dades	Aquesta és la novetat més disruptiva de l'edició 12.3, reflectint la transformació digital de la indústria. Enfocament: Estableix directrius sobre la integritat i qualitat de les dades generats per sistemes analítics, especialment els dorigen digital. Conceptes Clau: Introdueix formalment el procés ETL (Extreure, Transformar, Cargar) com a marc per gestionar dades al llarg del seu cicle de vida i emfatitza el rol dels Experts en la matèria (pimes) a la presa de decisions automatitzada.
Revisió del Capítol 2.2.44 (TOC)	Per facilitar la implementació dels canvis a les monografies d'aigua, s'ha actualitzat el capítol de metodologia: Nous Estàndards de Referència: Se substitueixen els reactius químics tradicionals (Sacarosa R i 1,4-benzoquinona R) per Substàncies de Referència Química (CRS) oficials de l'EDQM. Simplificació: Això redueix la variabilitat en la preparació de les solucions de calibratge i la verificació de l'eficiència d'oxidació.

6. Implementar la Farmacopea Europea

Obligatòria a partir del 1 de juliol de 2026, la nova Ph.Eur.12.3 no és només un canvi de “papers”, sinó un ajustament operatiu al laboratori ia la gestió d'enginyeria de planta.

A continuació, què significa això “al món real” per a una planta farmacèutica:

6.1. Adéu definitiu al permanganat (Laboratori)

Per al WFI esterilitzada (envasada), ja no es realitzaran el test visual de “Substàncies Oxidables”.

Des del punt de vista operatiu, això implica retirar aquest mètode dels procediments normalitzats de treball. En paral·lel, el mesurament de Carboni Orgànic Total (TOC) passa a ser obligatori també en aquest tipus de mostres.

En aquells casos en què no es disposava de capacitat analítica per mesurar TOC en producte envasat (per limitacions d'equip o possibles interferències de l'envàs) caldrà desenvolupar i validar mètodes específics. Aquesta validació ha de tenir en compte diferents materials (vidre, plàstic, bosses), assegurant que els lixiviables de l'envàs no alterin el resultat per sobre del límit establert de 0,50 mg/L.

6.2. Major precisió en mesura

Aquest canvi de decimal sembla trivial, però té implicacions legals i metrològiques:

• Criteri d'arredoniment: Si l'equip de TOC en línia marcava 0,54 mg/L, abans es podies argumenta que “arrodonint un decimal” es complia amb el límit de 0.5. Amb la 12.3, ara està fora d'especificació (OOS).
• Calibració: S'haurà d'exigir als proveïdors de serveis que els certificats de calibratge dels sensors de TOC i conductivitat reflecteixin aquesta nova precisió i que els patrons utilitzats tinguin una traçabilitat d'acord amb els nous estàndards CRS (substàncies de referència química) de l'EDQM.

6.3. Implementació del Capítol 5.38 (Data Quality)

Aquest és el canvi més profund a nivell de Garantia de Qualitat (QA):

• Auditoria de Sensors: Els sistemes d‟aigua (SCADA/PLC) generen dades digitals. Ara caldrà demostrar que la dada que surt del sensor de conductivitat arriba al registre final sense alteracions (procés ETL: Extreure, Transformar, Cargar).
• SMEs al Llaç: La norma demana que experts en la matèria (SMEs) revisin els algorismes de decisió automatitzada. Si el sistema desvia aigua al drenatge automàticament quan puja la conductivitat, cal tenir documentada la lògica d'aquesta decisió i la seva validació.

6.4. Ús de nous estàndards de referència (CRS)

La revisió del capítol 2.2.44 introdueix un canvi en els materials de referència utilitzats als assaigs de TOC.

Ja no és suficient emprar reactius de grau analític, com ara sacarosa o benzoquinona. En canvi, s'han d'utilitzar Substàncies de Referència Química (CRS) oficials de l'EDQM per a les proves d'idoneïtat del sistema (System Suitability Test).

Des del punt de vista pràctic, aquest canvi simplifica la gestió d'auditories, ja que elimina la necessitat de justificar la qualitat o la puresa dels reactius interns, alineant directament els assajos amb els estàndards oficials de la Farmacopea.

6.5. Resum de tasques per a juliol 2026

Àrea	Tasca Pràctica
Control de Qualitat	Substituir reactius químics per estàndards CRS.
Garantia de Qualitat	Actualitzar especificacions de WFI i PW al sistema de gestió (ERP/LIMS).
Enginyeria/IT	Revisar la integritat de dades (ALCOA+) als registres del llaç d'aigua (Cap. 5.38).
Registres (RA)	Notificar canvis al dossier si teniu un CEP (termini de 3 mesos).

6.6. Com afecta això els seus equips actuals?

Si els vostres equips de mesura de TOC tenen més de 10 anys, és possible que el vostre programari no permeti l'exportació de dades amb el nivell d'integritat que exigeix ​​el nou capítol 5.38 o que no assoleixin la precisió de dos decimals de forma estable.

7. Tendències de la Farmacopea Europea

Les tendències actuals per al 2026 mostren una convergència regulatòria sense precedents entre la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) i la FDA (alineada amb la USP). L'objectiu és clar: eliminar mètodes químics subjectius i substituir-los per tecnologies analítiques a temps real i basades en dades.

7.1. Harmonització Global (La fi de les “Substàncies Oxidables”)

Una de les tendències més rellevants és la unificació de criteris entre Europa i els Estats Units a l'avaluació de la qualitat de l'aigua farmacèutica.

Fins ara, existien diferències en la determinació de la càrrega orgànica. Tot i això, la Ph. Eur. 12.3 marca un punt d'inflexió en eliminar l'assaig de “substàncies oxidables” basat en permanganat per al WFI esterilitzada, adoptant un enfocament alineat amb la USP.

Com a conseqüència, el Carboni Orgànic Total (TOC) es consolida com a estàndard analític de referència. Aquest canvi implica passar de avaluacions qualitatives a mesuraments quantitatius, on la precisió (fins a dos decimals (0.50 mg/L)) adquireix un paper crític en el compliment regulatori.

7.2. Digitalització i Integritat de Dades (Capítol 5.38)

El focus normatiu ja no es limita a la qualitat de l'aigua, sinó que s'estén a la fiabilitat de les dades que la donen suport.

Tant la FDA com l'EMA estan reforçant els requisits relacionats amb la integritat de dades, exigint que els sistemes de mesura siguin completament auditables. En aquest context, la introducció del capítol 5.38 a la Ph. Eur. suposa un canvi estructural, alineat amb els principis ALCOA+.

La tendència apunta cap a la substitució progressiva de registres manuals per sistemes de monitoratge continu en línia, integrats amb plataformes digitals com LIMS o entorns cloud validats. Aquest enfocament permet reduir la intervenció manual, minimitzar errors i millorar la traçabilitat de les dades al llarg de tot el cicle de vida.

7.3. Sostenibilitat i “WFI en fred”

La FDA i la Farmacopea Europea estan impulsant activament la reducció de la petjada de carboni en la fabricació:

• Acceptació total de la RO/UF. Tot i que el WFI per membranes (sense destil·lació) és legal des del 2017, la tendència per al 2026 és la seva estandardització massiva. La normativa ara se centra a exigir-ne una Estratègia de control de la contaminació (CCS) molt més robusta per a aquests sistemes, tal com dicta el Annex 1 de les GMP.
• Enfocament de la FDA. Major escrutini a la validació basada en el risc. La FDA no obliga a fer servir destil·lació, però si es fan servir membranes per a WFI, espera veure una anàlisi de riscos que cobreixi fins i tot les variacions estacionals de l'aigua de xarxa.

7.4. Control de contaminants emergents (PFAS)

Una tendència creixent, impulsada inicialment per la regulació mediambiental, és el control de contaminants emergents, com els PFAS (substàncies perfluorollogats i polifluorollogats)

La introducció de nous límits en aigua potable, tant a Europa com als Estats Units, es comença a traslladar a l'àmbit farmacèutic, especialment en les etapes de pretractament.

Aquest context està obligant les plantes a revisar les tecnologies actuals, en particular les resines d'intercanvi iònic i els sistemes de carbó actiu, per assegurar que no només compleixen els requisits tradicionals de la farmacopea, sinó que també són capaços d'eliminar aquests compostos persistents.

El vostre sistema d'aigua està preparat per a la Farmacopea Europea?

Els canvis reguladors, la digitalització i les noves tecnologies estan redefinint els estàndards en la gestió de PW, HPW i WFI.

Avalueu ara l'estat de la vostra instal·lació i anticipeu-vos als requisits de juliol de 2026. El nostre equip pot ajudar a:

• Analitzar el compliment del sistema actual
• Identificar riscos en integritat de dades i control microbiològic
• Definir una estratègia d'actualització eficient i alineada amb GMP

TRUCA amb els nostres especialistes per a una avaluació tècnica personalitzada i sense compromís.