El Annex 15 – Qualificació i Validació és un dels pilars clàssics de les GMP europees i, precisament per això, la EMA ha decidit revisar-ho en profunditat dins del pla 2026–2028. No es tracta d'una simple posada al dia, sinó d'un canvi denfocament que tindrà impacte real en com es planifiquen, executen i defensen les activitats de validació durant una inspecció.
Després d'analitzar el nou pla d'inspeccions GMP de l'EMA i el canvi de paradigma que suposa en la supervisió regulatòria europea, el pas lògic següent és aprofundir en un dels textos que concentrarà bona part de l'atenció inspectora els propers anys: l'Annex 15. En aquest segon lliurament abordem per què l'EMA ha decidit revisar-ho, quins canvis conceptuals introdueix i quin missatge estan enviant els inspectors en passar d'una qualificació eminentment documental a un enfocament clarament basat en risc, cicle de vida i coneixement real del procés.

1. De la validació documental a la validació basada en risc

El canvi més important —encara que no sempre el més visible— és el reforç explícit de lenfocament basat en risc, alineat amb:

• I Q9 (R1),
• I Q10,
• La filosofia general del nou pla inspector de lEMA.

A la pràctica, el nou Annex 15 espera que les empreses:

• Justifiquen per què validen una mica d'una determinada forma,
• Expliquen el nivell desforç de validació en funció del risc real,
• Evitin enfocaments “one size fits all” heretats.

Ja no n'hi haurà prou amb mostrar “que s'ha validat”; els inspectors voldran entendre:

• Quins riscos es van identificar,
• Com van influir en el disseny de la qualificació/validació,
• Per què és adequat l'abast (ni excessiu ni insuficient).

2. Integració clara amb el Pharmaceutical Quality System (PQS)

Un altre canvi clau és la integració formal de l'Annex 15 dins del sistema de qualitat farmacèutic (Capítol 1):

• La validació deixa de veure's com una activitat “tècnica aïllada”
• Passa a ser part del cicle de vida del producte i del procés

Això implica que inspeccions futures revisaran si:

• Els plans de validació estan alineats amb l'estratègia de qualitat,
• Les decisions de revalidació o no revalidació estan justificades,
• Les desviacions i tendències impacten a l'estatus validat.

En altres paraules: la validació es converteix en una eina de gestió del risc, no només en un requisit de compliment.

3. Major focus en el cicle de vida (lifecycle approach)

El nou Annex 15 reforça el concepte de cicle de vida complet, en línia amb ICH Q12:

Disseny → qualificació → validació → verificació contínua

Els inspectors esperaran veure evidències clares que:

• La validació no acaba amb els tres primers lots,
• Hi ha mecanismes de verificació continuada del procés (CPV),
• Les dades en rutina s'utilitzen activament per confirmar l'estat validat.

Això afecta especialment a processos complexos, transferències de tecnologia, canvis freqüents o incrementals.
La validació “estàtica” passa a considerar-se un enfocament obsolet.

4. Extensió de l'abast: APIs i noves tecnologies

Un dels punts més rellevants és la extensió i clarificació de l'abast de l'Annex 15, que ara:

• Aplica amb més claredat a fabricació d'APIs,
• Té en compte tecnologies avançades i automatitzades.

Això inclou:

• Processos continus,
• Automatització avançada,
• Integració amb sistemes digitals,
• Interacció amb sistemes informatitzats (coherent amb Annex 11).

En inspecció, augmentaran les preguntes sobre:

• Interacció entre validació de procés i validació de sistemes,
• Límits de responsabilitat entre producció, enginyeria i qualitat,
• Justificació tècnica dels models usats.

5. Clarificació d'expectatives en qualificació (IQ/OQ/PQ)

El nou enfocament de l'Annex 15 no elimina IQ/OQ/PQ, però sí que canvia com s'espera que s'apliquin:

• Menys focus en checklists extensos sense valor afegit,
• Més focus en proves crítiques per a l'ús previst,
• Major èmfasi a la qualificació basada en lús real de lequip.

Durant una inspecció, això es traduirà en preguntes com:

Quines proves són realment crítiques per a la qualitat del producte?
Quins riscos quedarien sense cobrir si s'elimina una prova?
Com es vinculen els resultats amb el control rutinari?

La documentació continua sent important, però la lògica tècnica darrere seu ho és encara més.

6. Què cercaran els inspectors a partir d'ara

Amb l'Annex 15 actualitzat, les inspeccions GMP posaran especial atenció a:

• Robustesa del Pla director de validació (VMP),
• Coherència entre risc, abast i profunditat,
• Ús de dades reals de procés (no només informes històrics),
• Gestió de canvis i el seu impacte a l'estat validat,
• Integració amb desviacions, CAPAs i trending,

En resum: menys volum, més sentit.

7. Missatge clau del nou Annex 15

El missatge de fons de lEMA és molt clar:
La validació ja no és demostrar que el procés funciona, sinó demostrar que ho entens i el mantens sota control.
Les empreses que segueixin tractant la validació com a exercici purament documental tindran més dificultats en inspecció. Les que la facin servir com una eina viva de coneixement i control estaran alineades amb el nou paradigma inspector.

8. Comparativa clau del nou Annex 15

Aspecte	Annex 15 tradicional (enfocament previ)	Nou enfocament Annex 15 (2026–2028)
Filosofia general	Qualificació com a requisit regulatori a complir	Qualificació com a eina de comprensió i control del procés
Enfocament regulatori	Predominantment prescriptiu i documental	Clarament basat en risc i ciència
Relació amb PQS (Cap. 1)	Relació implícita, de vegades feble	Integració explícita dins del Pharmaceutical Quality System
Justificació de l'abast	Abast fix o històric (“sempre s'ha fet així”)	Abast definit i defensat en funció del risc
Risc (ICH Q9)	Ús limitat o genèric	Ús explícit i demostrable (risk assessments vius)
Pla director de validació (VMP)	Document estàtic i descriptiu	Document estratègic, alineat amb qualitat i lifecycle
IR / BLANC / PQ	Enfocament checklist, moltes proves estàndard	Enfocament crític: proves rellevants per a lús previst
Quantitat vs. qualitat de dades	Molta documentació, poca anàlisi	Menys volum, més interpretació i sentit tècnic
Cicle de vida	Qualificació centrada a l'inici	Qualificació durant tot el cicle de vida
Verificació continuada del procés (CPV)	Opcional o poc estructurada	Esperada i revisada en inspecció
Dades de rutina	Poc usats com a evidència de validació	Usats activament per confirmar estat validat
Gestió de canvis	Requalificació freqüent per defecte	Avaluació dimpacte basada en risc
Revalidacions	Automàtic o periòdic	Només quan el risc ho justifiqui
Desviacions i validació	Poc connectades	Directament connectades a l'estat validat
CAPES	Tractades com a esdeveniments aïllats	Avaluades pel seu impacte en la validació
Transferències de tecnologia	Qualificació “independent” per site	Enfocament integrat de lifecycle i coneixement del procés
Aplicació a APIs	Ambigua o limitada	Clarament aplicable també a APIs
Noves tecnologies	Tractades com a excepció	Integrades al marc estàndard de validació
Automatització / digitalització	Qualificació separada (procés vs. sistema)	Visió integrada amb Annex 11
Rol de Qualitat	Revisió documental	Rol actiu en decisions basades en risc
Expectatives inspectores	"Està validat?"	“Per què ho vas validar així?”
Tipus de preguntes en inspecció	Tancades i formals	Obertes, tècniques i de raonament
Tolerància a enfocaments heretats	Alta	Cada cop menor
Missatge clau	Demostra que vas complir	Demostra que entens i controles

Lectura ràpida per a inspecció

• Abans: Ensenyeu-me l'informe de validació
• Ara: “Explica'm com sap que aquest procés segueix sota control avui”

9. Idea clau per a equips GMP

El nou Annex 15 no elimina la qualificació, però sí que elimina la qualificació sense pensament crític.

Les organitzacions que segueixin acumulant documents sense narrativa tècnica clara tindran dificultats creixents en la inspecció.

Entendre el nou enfocament de l'Annex 15 és imprescindible però no suficient. A la tercera i última entrega de la sèrie farem un pas més i analitzem com aquests canvis es tradueixen en impacte pràctic per als fabricants, especialment per a aquells que històricament han estat en una zona regulatòria més difusa, com els fabricants de substàncies actives (APIs). Revisem què deixarà de ser acceptable en inspecció, quines expectatives es reforcen i perquè preparar-se amb antelació marcarà la diferència entre una inspecció gestionable i una inspecció crítica.