En el artículo anterior analizamos qué cambios trae el Anexo 15 y qué mensaje clave están enviando los inspectores, así como una breve comparativa entre el vigente y los cambios que se vienen.
En esta entrega, nos centraremos en cómo afecta la revisión del Anexo 15 a los fabricantes, sobre todo en los de APIs.
1. El Anexo 15 – Cualificación y Validación de las GMP está actualmente en revisión.
El Anexo 15 – Cualificación y Validación está en revisión como parte del nuevo plan de trabajo del GMP/GDP Inspectors Working Group (GMDP IWG) de la EMA para el período 2026–2028.
Este Anexo, uno de los pilares clásicos de las GMP europeas tendrá un cambio de enfoque que conllevará un impacto real en cómo se planifican, ejecutan y defienden las actividades de validación durante una inspección.
2. ¿Por qué se revisa el Anexo 15?
Se trata de una revisión motivada por deficiencias detectadas, riesgos emergentes y la necesidad de modernizar la regulación.
La revisión del Anexo 15 no es un simple ajuste, sino una respuesta estratégica a problemas reales identificados en los últimos años. A continuación, las razones de fondo más relevantes.
3. Lecciones aprendidas por el caso de las impurezas nitrosaminas en sartanes
Este es el detonante principal de la revisión.
En 2018 se descubrieron impurezas carcinogénicas N‑nitrosaminas en medicamentos tipo sartan. La EMA identificó problemas sistemáticos en los fabricantes de APIs:
- Falta de conocimiento del proceso y el producto durante el desarrollo.
- Deficiencias GMP significativas.
- Controles de contaminación insuficientes.
- Investigaciones de calidad inadecuadas.
El Lessons Learnt Report de 2020 recomendó explícitamente hacer obligatorio el Anexo 15 para fabricantes de APIs, como medida estructural para evitar que esta situación pudiera volver a ocurrir.
Conclusión: La revisión es una acción correctiva global para elevar el nivel de control y cualificación exigido a los fabricantes de APIs, que se mostró insuficiente en un caso de impacto sanitario internacional.
4. El Anexo 15 era opcional para los fabricantes de API — y esto dejó un vacío regulatorio
Históricamente, el Anexo 15 se consideraba orientación opcional para fabricantes de principios activos (APIs), una situación que dejó un hueco en la supervisión regulatoria.
El concept paper propone explícitamente:
- Convertir el Anexo 15 en un requisito obligatorio.
- Extender su aplicación a fabricantes de APIs químicos y biológicos.
- Hacer su cumplimiento verificable en inspecciones tanto de EMA como de PIC/S.
Conclusión: La revisión es necesaria para cerrar esta brecha y alinear los estándares entre fabricantes de producto terminado y fabricantes de sustancias activas.
5. Alineación con ICH Q9 (R1): actualización de la gestión de riesgos
La revisión incorpora explícitamente las actualizaciones del documento ICH Q9 (R1) sobre Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management, QRM).
Los reguladores buscan:
- Integrar el QRM en actividades de cualificación y validación.
- Asegurar un enfoque basado en riesgo a lo largo del ciclo de vida del proceso.
Conclusión: La regulación europea necesita modernizarse para alinearse con estándares internacionales revisados recientemente.
6. Refuerzo de expectativas en investigación de desviaciones
Otro hallazgo crítico en los casos recientes de calidad fue la insuficiente investigación de desviaciones por parte de varios fabricantes de APIs.
El concept paper resalta:
- La necesidad de investigaciones más profundas en desviaciones.
- La obligación de reforzar análisis de causa raíz y evaluación de impacto.
Conclusión: La revisión busca elevar el rigor en la investigación de desviaciones y fortalecer la comprensión del proceso.
7. Evolución tecnológica e industrial (procesos, digitalización, automatización)
La actual versión del Anexo 15 data de 2015, pero:
- La tecnología de producción ha cambiado.
- Están mucho más implantados los sistemas informatizados y automatizados.
- Ha aumentado la complejidad de los procesos biotecnológicos.
Conclusión: El entorno industrial no es el mismo, y el Anexo 15 necesita actualizarse para reflejar esta transformación tecnológica.
8. Mejor armonización entre Parte I, Parte II y otros anexos
La revisión también busca alinear el Anexo 15 con:
- Parte I del Volumen 4 de EudraLex
- Parte II (equivalente a ICH Q7)
- Anexo 11 (Sistemas informatizados)
- Guías ICH Q8, Q9, Q10 y Q11.
Conclusión: La revisión proporciona cohesión regulatoria y previene interpretaciones inconsistentes entre diferentes fabricantes y autoridades.
9. Necesidad de aumentar la vigilancia del mercado
La EMA identificó que la falta de controles robustos y de conocimiento del proceso es un riesgo sistémico con impacto directo en la seguridad del paciente.
El Lessons Learnt recomendó fortalecer la vigilancia adoptando medidas preventivas estructurales.
Conclusión: La revisión del Anexo 15 es una herramienta para mejorar la vigilancia regulatoria y prevenir futuros incidentes de calidad.
10. Mandato del GMDP Inspectors Working Group (IWG)
En 2024, el GMDP IWG acordó que:
- Era necesaria una revisión dirigida, basada en las lecciones aprendidas.
- Debería iniciarse de inmediato un grupo redactor para elaborar el borrador.
Existe un mandato explícito de los propios inspectores europeos para reforzar esta área regulatoria.
Por todos estos motivos, el grupo de inspectores GMP/GDP de la EMA, junto con PIC/S, publicó un concept paper proponiendo una revisión dirigida del Anexo 15.
- La consulta pública está abierta del 9 de febrero de 2026 al 9 de abril de 2026.
- La revisión propone extender el alcance del Anexo 15 a fabricantes de sustancias activas químicas y biológicas, pasando de ser una guía opcional a un requisito aplicable y verificable durante inspecciones.
- La actualización también integrará elementos de ICH Q9 (R1) sobre gestión de riesgos de calidad.
- Se espera un borrador final hacia finales de 2026.
11. Impacto de la revisión del Anexo 15 en los fabricantes
La revisión en curso del Anexo 15 representa un cambio significativo para la industria farmacéutica, especialmente para los fabricantes de sustancias activas (APIs). Estos son los principales efectos:
| Área | Qué cambia con la revisión del Anexo 15 | Impacto práctico para los fabricantes |
| Aplicabilidad a APIs | El Anexo 15 deja de ser una guía opcional y pasa a ser obligatorio para fabricantes de APIs (químicas y biológicas). | Implantación formal de sistemas de cualificación y validación alineados con GMP Parte I, verificables en inspección EU/PIC/S. |
| Enfoque de validación | Refuerzo explícito del enfoque basado en riesgo y ciclo de vida (alineado con ICH Q9 R1 e ICH Q12). | Justificación técnica del alcance de validación; menos “validar por defecto” y más explicar por qué y hasta dónde se valida. |
| Conocimiento de proceso y producto | Mayor énfasis en demostrar process understanding y control real. | Necesidad de evidenciar CPPs, CQAs y lógica de controles; la validación pasa a ser una prueba de conocimiento, no solo de ejecución. |
| Gestión de desviaciones | Expectativas más altas en investigación de desviaciones relacionadas con cualificación y validación. | Investigaciones más profundas, mejor análisis de causa raíz y evaluación clara del impacto en el estado validado. |
| Gestión de riesgos (QRM) | Integración obligatoria y demostrable de Quality Risk Management en C&V. | Risk assessments vivos, usados para decisiones reales (alcance, revalidaciones, cambios), no solo como documentación de soporte. |
| Uso de datos de validación | Mayor exigencia sobre la robustez y trazabilidad de los datos, incluidos datos históricos o externos. | Validaciones mejor argumentadas, con criterios claros para el uso de datos previos y evidencia consistente durante el ciclo de vida. |
| Relación con el PQS | La validación se integra plenamente en el Pharmaceutical Quality System (Cap. 1). | Mayor conexión entre validación, gestión de cambios, desviaciones, CAPAs y trending; la validación deja de ser un silo técnico. |
| Cadena de suministro | Refuerzo del control sobre proveedores y actividades subcontratadas. | Revisión de acuerdos técnicos, ampliación de auditorías y mayor alineación entre fabricantes de APIs y de producto terminado. |
| Expectativa en inspección | Los inspectores pasan de preguntar “¿está validado?” a “¿por qué lo validó así?”. | Mayor presión sobre la capacidad de explicar decisiones técnicas con criterio científico y enfoque basado en riesgo. |
| Preparación regulatoria | Calendario regulatorio claro con impacto a corto plazo (2026–2027). | Necesidad de realizar gap assessments tempranos y revisar estrategias de validación antes de la próxima inspección. |
En conjunto, la revisión del Anexo 15 eleva el nivel esperado de madurez técnica y regulatoria de los fabricantes, especialmente de APIs, y convierte la validación en un elemento central de la estrategia GMP, no solo de cumplimiento.
Conclusión
La revisión del Anexo 15 supone una elevación clara del nivel esperado de control, validación y conocimiento del proceso, especialmente para fabricantes de APIs. La industria deberá prepararse para:
- Más requisitos formales.
- Más evidencia científica.
- Más escrutinio en inspecciones.
- Mayor integración de gestión de riesgos.
- Revisión de relaciones con proveedores.
Las inspecciones ya no evalúan solo el cumplimiento, sino la comprensión y el control del proceso.
Si quieres revisar si tu enfoque actual de cualificación y validación está alineado con el nuevo marco inspector de la EMA, nuestro equipo puede acompañarte en la evaluación, definición e implementación de una estrategia robusta y basada en riesgo. Ponte en contacto con nosotros para analizar tu caso concreto.