Compliment normatiu i estratègies de control de la contaminació

1. Introducció al paradigma de l'enginyeria farmacèutica moderna

La indústria farmacèutica contemporània es troba en una cruïlla crítica on l'enginyeria de precisió convergeix amb una regulació cada cop més estricta basada en l'anàlisi de riscos. El disseny, la construcció i el manteniment de sales netes, entorns controlats on la concentració de partícules en l'aire i la càrrega microbiana es mantenen dins de límits infinitesimals, no és simplement un requisit d'infraestructura, sinó la columna vertebral de la seguretat del pacient. La integritat d'un producte estèril depèn intrínsecament de la integritat de l'entorn en què es processa; Per tant, la sala blanca s'ha de concebre no com un contenidor passiu, sinó com un sistema de protecció dinàmic i actiu.

Actualitzacions normatives recents, concretament la revisió integral de la Annex 1 de les directrius GMP de la Unió Europea (2022) i actualitzacions contínues de la sèrie ISO 14644, han transformat la filosofia de funcionament del sector. Hi ha hagut una transició d'un enfocament basat en la "verificació del compliment" (compliment de la casella de selecció) a a Estratègia de control de la contaminació (CCS) holístic. Aquest nou paradigma requereix que els enginyers, microbiòlegs i gestors de qualitat entenguin no només això s'han de complir els límits, però com Cada element de disseny HVAC, cada flux de material i cada procediment de neteja interactuen per mitigar els riscos específics del procés.

Aquest llibre blanc ofereix un desglossament complet de les metodologies necessàries per navegar per aquest cicle de vida complex. Des de la conceptualització de les cascades de pressió i els càlculs de canvi d'aire, passant per una validació rigorosa mitjançant proves de recuperació i visualització de flux, fins a la gestió operativa diària de la neteja i el seguiment ambiental. L'objectiu és proporcionar una referència tècnica en profunditat que harmonitzi els requisits físics de la norma ISO amb les expectatives de qualitat de GMP.

2. Marc normatiu i harmonització dels estàndards internacionals

El disseny de la sala blanca no passa al buit; Es regeix estrictament per una matriu de regulacions internacionals que ho defineixen tot, des de la neteja de l'aire fins a la metodologia de prova. Una comprensió a fons d'aquests estàndards és el primer requisit per a qualsevol estratègia d'enginyeria farmacèutica.

2.1 La sèrie ISO 14644: L'estàndard físic global

L'Organització Internacional per a la Normalització (ISO) proporciona, a través de la sèrie 14644, el llenguatge universal per a la classificació i prova d'entorns controlats. A diferència del GMP, que és específic dels medicaments, la norma ISO 14644 s'aplica de manera transversal a múltiples indústries, i requereix una interpretació acurada per a la seva aplicació farmacèutica.

La norma està formada per diverses parts interconnectades que cobreixen tot el cicle de vida de la instal·lació:

• ISO 14644-1: Classificació de la neteja de l'aire per concentració de partícules. Aquesta és la norma base que defineix les classes (ISO 1 a ISO 9). La revisió de 2015 va introduir canvis estadístics significatius, eliminant el càlcul del límit de confiança superior (UCL) per a un nombre baix de punts de mostreig i adoptant un enfocament basat en taules per determinar el nombre mínim de llocs de mostreig, que simplifica però fa que el procés de classificació sigui més rigorós.
• ISO 14644-2: Monitorització per proporcionar proves del rendiment de la sala blanca. Estableix que la classificació inicial no és suficient; Es requereix un seguiment continu o periòdic basat en el risc per demostrar que la sala continua complint els estàndards durant el seu funcionament.
• ISO 14644-3: Mètodes d'assaig. Detalla els protocols físics per a proves crítiques com ara la recuperació, la integritat del filtre i la visualització del flux d'aire. És el manual tècnic de referència per a l'execució de validacions.
• ISO 14644-4: Disseny, construcció i posada en marxa. Proporciona directrius sobre arquitectura, materials i fluxos d'aire.

2.2 Annex 1 de les BPF de la UE (revisió 2022): El mandat de qualitat

Tot i que la ISO proporciona les eines de mesura, l'annex 1 estableix els requisits de qualitat obligatoris per a la fabricació de medicaments estèrils a la UE i per als que s'hi importen. La revisió de 2022, un document de 59 pàgines que quadruplica la extensió del seu predecessor de 2008, reestructura completament la gestió de la infertilitat.

2.2.1 El conflicte de partícules de 5,0 µm

Una de les divergències tècniques més crítiques entre la ISO 14644-1:2015 i l'annex 1 rau en el tractament de macropartícules (≥ 5,0 µm).

• Postura ISO: A la revisió de 2015, la ISO va eliminar el límit de partícules de 5,0 µm per a la classificació de zones ISO 5, argumentant que les baixes concentracions d'aquestes partícules fan que les dades siguin estadísticament poc fiables a causa de les pèrdues en el sistema de mostreig.
• La postura GMP: L'annex 1 manté el requisit de controlar partícules ≥ 5,0 µm a les zones de grau A. La justificació és que, encara que estadísticament volàtil, la presència de partícules d'aquesta mida en una àrea crítica és un indicador precoç de fallada catastròfica (per exemple, trencament de filtre) o pràctiques deficients del personal, i per tant, la seva detecció hauria de desencadenar una investigació immediata.

2.3 Correlació de classes: ISO vs. GMP

Tot i que utilitzen mètriques similars, el GMP afegeix la distinció operativa dels estats "en repòs" i "en funcionament".

GRAU GMP	ESTAT	EQUIVALÈNCIA ISO 14644-1 (≥ 0,5 µM)	DESCRIPCIÓ FUNCIONAL I REQUISITS
Grau A	En repòs / En funcionament	ISO 4.8 (A la pràctica està certificat com ISO 5)	Zona crítica per a operacions d'alt risc (ompliment, connexions asèptiques). Requereix un flux unidireccional i un seguiment continu.
Grau B	En Repòs	ISO 5	Entorn de fons per a la zona de grau A. Crític per a la preparació asèptica i el transport d'equips estèrils.
Grau B	En funcionament	ISO 7	Durant l'activitat, es permet un augment de partícules a causa de la presència humana, però s'ha de recuperar ràpidament a l'estat ISO 5 un cop finalitzada.
Grau C	En Repòs	ISO 7	Zones per a etapes menys crítiques, com la preparació de solucions que es filtraran posteriorment.
Grau C	En funcionament	ISO 8	–
Grau D	En Repòs	ISO 8	Àrees de manipulació de components rentats i activitats de suport.

Nota tècnica: La classificació d'una habitació s'ha de fer sempre mesurant partícules ≥ 0,5 µm. Les partícules de 5,0 µm s'utilitzen per al seguiment de tendències i la detecció de fallades, però la base estadística de la classificació ISO es troba en la mida de 0,5 µm.

3. Principis avançats de disseny i construcció d'instal·lacions

El disseny d'una instal·lació farmacèutica és un exercici de gestió del risc físic. Tota decisió arquitectònica i d'enginyeria de climatització s'ha d'orientar cap a un únic objectiu: prevenir l'entrada, generació i retenció de contaminants.

3.1 Enginyeria HVAC: El motor de la neteja

El sistema de calefacció, ventilació i aire condicionat (HVAC) és el sistema crític més important. La seva funció transcendeix el confort tèrmic; És el principal mecanisme de neteja mitjançant la dilució i el desplaçament.

3.1.1 Dinàmica de fluids i patrons de flux d'aire

El control de la contaminació de l'aire s'aconsegueix mitjançant dos mecanismes principals de flux d'aire:

1. Flux unidireccional (laminar): Imprescindible per a zones de Grau A. L'aire es subministra a través de bancs de filtres HEPA que cobreixen gran part del sostre o la paret, movent-se en línies paral·leles a una velocitat uniforme (normalment 0,36 – 0,54 m/s). Aquest “pistó d'aire” escombra les partícules generades pel procés directament cap al retorn, evitant que es dispersin lateralment o s'assentin sobre el producte estèril.
2. Flux no unidireccional (turbulent): S'utilitza als graus B, C i D. L'aire net s'injecta a través de difusors i es barreja amb l'aire de l'habitació, diluint la concentració de contaminants. L'eficàcia d'aquest sistema depèn fonamentalment de la ubicació de les devolucions.

Localització de retorns: els retorns d'aire s'han de col·locar a nivell del terra (retorns de paret) per facilitar l'extracció de partícules que tendeixen a sedimentar-se per gravetat. Col·locar els retorns al sostre d'una sala neta és un greu error de disseny, ja que obliga les partícules a "pujar" contra la gravetat per sortir, augmentant el seu temps de residència a l'habitació.

3.1.2 Càlcul dels canvis d'aire per hora (ACH)

El flux d'aire és el determinant directe de la capacitat de neteja de l'habitació. Tot i que no hi ha cap estàndard normatiu rígid que dicti un nombre exacte, la indústria i guies com ISPE utilitzen intervals recomanats basats en l'experiència per garantir una recuperació adequada de la sala.

• ISO 5 (Grau A): Requereix grans quantitats d'aire, normalment 240 a 480 ACH. Això no es calcula pel volum de mescla, sinó per la velocitat necessària per mantenir la unidireccionalitat.
• ISO 6: 150 – 240 ACH.
• ISO 7 (Grau B/C): 60 – 90 ACH. Aquesta gamma garanteix una ràpida dilució de la contaminació generada pel personal vestit amb vestits de sala blanca.
• ISO 8 (Grau D): 5 – 48 ACH.

Coneixement del disseny: la tendència actual cap a l'eficiència energètica desafia el disseny tradicional de "força bruta" (ACH alt fix). La implantació de sistemes de Volum d'Aire Variable (VAV) permet reduir l'ACH durant els períodes de “no producció” (mode de retrocés), mantenint sempre la pressió positiva, la qual cosa genera un estalvi energètic important sense comprometre la classificació.

3.1.3 Filtració d'alta eficiència (HEPA)

El cor del sistema és la bateria de filtració terminal. En aplicacions farmacèutiques s'utilitzen filtres HEPA (H13/H14) o ULPA.

• Mecanisme d'acció: Contràriament a la creença popular, els filtres HEPA no actuen només com a garbells. Utilitzen tres mecanismes físics per capturar partícules:
  1. Intercepció: Per a partícules mitjanes que segueixen la línia de flux, però toquen la fibra.
  2. Impacte inercial: Per a partícules grans que no poden seguir la corba de l'aire i xocar amb la fibra.
  3. Difusió: Per a les partícules més petites (< 0,1 µm), que es mouen de manera erràtica (moviment brownià) i acaben enganxades a les fibres.
• Instal·lació: Els filtres terminals han de tenir segells de gel o juntes contínues per evitar el "bypass" de l'aire brut al voltant del marc. Els habitatges haurien de permetre la prova d'injecció d'aerosols i la mesura de la concentració aigües amunt des del costat de l'habitació per facilitar la validació.

3.2 Arquitectura de contenció: pressions i materials

3.2.1 Cascades de pressió diferencial

Per evitar infiltracions creuades, les instal·lacions estan dissenyades com una sèrie de compartiments a pressió. L'aire ha de fluir sempre de la zona més neta a la menys neta.

• Requisits: ISO 14644-4 i GMP recomanen un diferencial de 10 a 15 Pascales (Pa) entre zones classificades adjacents (p. ex., grau B vs grau C). Entre zones no classificades i classificades, el diferencial ha de ser suficient per evitar el refluig.
• Instrumentació: És imprescindible instal·lar mesuradors de pressió diferencial amb alarmes visuals i sonores. Una caiguda de pressió fins a 0 Pa, fins i tot momentània, pot significar l'entrada massiva de contaminants externs.

3.2.2 Acabats arquitectònics

La construcció física ha de suportar règims de neteja intensius.

• Superfícies: Han de ser llisos, impermeables, no alliberar partícules i resistents als productes químics agressius (esporicides). Es prefereixen panells fenòlics o epoxi.
• Sindicats: Les interseccions paret-sòl i paret-sostre han de ser còncavas (sanitàries de mig rodó) per eliminar els racons difícils de netejar on s'acumula el biofilm.
• Desguàs: Són prohibit a les zones de grau A i B a causa del risc extrem de regressió microbiològica (retorn) i formació de dipòsits bacterians. En els graus C i D, han de tenir trampes d'aire efectives i vàlvules antiretorn.

3.3 Tecnologies de barrera: RABS vs. Aïllants

L'annex 1 de GMP (2022) promou de manera agressiva la separació física entre l'operador i el producte. L'elecció entre RABS i Aïllants defineix l'estratègia operativa de la planta.

CARACTERÍSTICA	RABS (SISTEMA DE BARRERA D'ACCÉS RESTRINGIT)	AÏLLANT FARMACÈUTIC
Definició	Barrera rígida amb guants. L'aire pot tornar a l'habitació (RABS obert) o recircular.	Tancament tancat hermèticament (ISO 10648-2 Classe 2). Separació absoluta.
Entorn Entorn	Requereix Grau B alta qualitat (ISO 5/7).	Pot funcionar en un entorn de fons Grau C o D.
Descontaminació	Generalment manual o semiautomàtic. Risc de variabilitat.	Automàtic utilitzant peròxid d'hidrogen vaporitzat (VHP). Altament reproduïble.
Nivell de seguretat	Alt, però depèn de la disciplina de l'operador (les portes poques vegades s'obren).	Màxim. Impossible accés directe per a l'operador durant el procés.
Costos	Menor inversió inicial (CAPEX), major cost operatiu (OPEX) per a la roba de grau B.	Major CAPEX, menor OPEX (reducció de roba, estalvi energètic en HVAC).

Anàlisi de tendències: tot i que els RABS ofereixen flexibilitat per a les instal·lacions existents, els aïlladors s'estan convertint en l'estàndard d'or per als nous farcits asèptics a causa de la seva capacitat per garantir un nivell superior de garantia d'esterilitat i una validació sòlida dels seus cicles de descontaminació.

4. El cicle de vida de la qualificació i la validació (model V)

La validació no és un acte final, sinó un procés integrat que comença en el disseny. L'enfocament farmacèutic segueix el "Model V", assegurant que cada especificació de disseny tingui una prova de verificació corresponent.

4.1 Qualificació de disseny (DQ)

És la revisió i l'aprovació documentades que el disseny proposat compleix els requisits d'usuari (URS) i els estàndards reguladors.

Activitats clau: Verificar que els plans de flux de personal no travessen rutes de materials bruts; confirmar que la capacitat HVAC pot suportar la càrrega tèrmica de l'equip projectat; validar que els materials de construcció són compatibles amb els desinfectants seleccionats.

4.2 Qualificació d'instal·lació (IQ)

Verificació física que el que es va construir coincideix amb el disseny aprovat i les especificacions del fabricant.

• Exemple de llista de verificació típica:
  • ID: El model i el número de sèrie de les unitats de tractament d'aire, AHU, coincideixen amb l'ordre de compra?
  • Materials: Els elements d'instal·lació són d'acer inoxidable 316L on es requereix? Els filtres HEPA tenen els seus certificats de fàbrica?
  • Calibració: Tots els sensors crítics (pressió, temperatura, humitat) estan calibrats?
  • Serveis: El vapor pur, l'aire comprimit i l'electricitat estan connectats correctament? Hi ha fuites a les canonades?
  • Seguretat: Verificació d'enclavaments i parades d'emergència.

4.3 Qualificació d'operació (OQ)

Prova el sistema en funcionament dins dels seus límits de funcionament, però sense la càrrega del procés de producció (“En repòs”).

• Proves crítiques:
  • Proves d'alarma: Simulació de fallades (p. ex. apagar un ventilador) per comprovar que el sistema de monitorització (BMS) activa les alarmes corresponents.
  • Capacitat de resposta: Verifiqueu si el sistema manté la humitat relativa i la temperatura objectiu en condicions d'estrès simulades.
  • Integritat del filtre: Execució de la prova de fuites PAO a tots els filtres instal·lats.

4.4 Qualificació de rendiment (PQ)

Validació final en condicions reals de producció (“En funcionament”), amb personal preparat, maquinària de treball i simulacions de processos.

Enfocament: Se centra a demostrar l'estabilitat de l'entorn en el temps. Inclou mapes intensius de temperatura i humitat i mostres microbiològiques exhaustives per establir la línia de base de contaminació ambiental.

5. Metodologies de validació tècnica segons ISO 14644-3

Per certificar una sala blanca, s'han de realitzar proves físiques rigoroses descrites a la norma ISO 14644-3. Aquestes proves no són mers procediments; Són experiments físics complexos que requereixen una instrumentació precisa.

5.1 Prova d'integritat del filtre HEPA (prova DOP/PAO)

Aquesta prova és essencial per assegurar-se que no hi ha fuites a través del medi filtrant o, més habitualment, a través dels segells i marcs.

• Spray Challenge: Un aerosol de polialfaolefina (PAO) s'injecta aigües amunt del filtre. La concentració ha de ser suficient (normalment 20-80 µg/l) per permetre la detecció aigües avall. És crucial comprovar la uniformitat de la mescla d'aerosols abans que arribi al filtre; Si no es pot injectar just després de la UTA, s'ha de fer almenys a 15-20 diàmetres del conducte, lluny del filtre.
• Procediment d'escaneig: S'utilitza un fotòmetre per escanejar tota la cara del filtre i el perímetre (marc). La sonda s'ha de mantenir a uns 2,5 cm (1 polzada) de la superfície i moure's lentament (màxim 5 cm/s o 10 peus/min) per evitar que es perdin petites fuites.
• Criteris d'acceptació: D'acord amb la norma ISO 14644-3, qualsevol fuita que superi el 00,01% de la concentració de desafiament aigües amunt es considera una fallada i s'ha de reparar o substituir el filtre.

5.2 Visualització del flux d'aire (Estudis de fum)

L'"estudi de fums" és una prova visual crítica requerida per l'annex 1 per confirmar que el disseny del flux d'aire protegeix realment el producte.

• Objectiu físic: Demostrar que l'aire flueix de manera unidireccional a les zones crítiques (Grau A) sense turbulències, zones mortes o retrocés, i que a totes les zones l'aire passa de zones netes a zones brutes (retorns).
• Metodologia: S'utilitza un generador de fum (glicol, vapor d'aigua o CO2) per fer visibles les línies de corrent d'aire.
• Execució "En funcionament": És vital realitzar la prova simulant intervencions operatives. S'ha de registrar com interactua el fum amb l'operador: el cos de l'operador crea turbulències que arrosseguen l'aire brut sobre els vials oberts? El moviment ràpid d'una porta trenca la barrera de pressió? L'annex 1 exigeix ​​que el flux es restableixi ràpidament (< 5 segons suggerit en les bones pràctiques) després d'una pertorbació.
• Documentació: Els vídeos s'han de gravar des de múltiples angles per evitar errors de paral·laxi i assegurar-se que el fons permet veure el contrast del fum. Aquests vídeos són una prova principal durant les auditories reguladores.

5.3 Prova de recuperació (Prova de recuperació 100:1)

Aquesta prova mesura la capacitat del sistema HVAC de "netejar" l'habitació després d'un esdeveniment de contaminació transitori.

• Fonaments matemàtics: La recuperació d'una habitació segueix una decadència exponencial descrita per l'equació C(t) = C₀ e-^(Qt/V), on Q és el cabal i V el volum. La prova empírica valida si la mescla d'aire és eficient o si hi ha zones d'estancament.
• Procediment (Mètode 100:1):
  1. La concentració de partícules a l'habitació s'eleva mitjançant un generador d'aerosols fins que arriba 100 vegades el nivell de neteja objectiu (o el límit superior de classe ISO). Nota: Per a habitacions ISO 7 o 8, no s'ha de superar el límit ISO 9 per evitar una brutícia excessiva de la instal·lació..
  2. S'atura la generació i es mesura el temps (t) necessari perquè la concentració torni al nivell objectiu (reducció de 2 log o 100 vegades).
• Criteris d'acceptació: L'annex 1 recomana un període de neteja de De 15 a 20 minuts. Un temps més llarg indica una ventilació insuficient o patrons de flux d'aire ineficients.⁴³

6. Estratègia de control de la contaminació (CCS) i microbiologia

El compliment modern no es basa únicament en proves d'enginyeria, sinó en a Estratègia de control de la contaminació (CCS) documentat. Es tracta d'un document viu que vincula el coneixement del procés amb les mesures de control.

6.1 Elements clau del CCS

Segons l'annex 1, el CCS ha de tenir en compte almenys 16 elements, entre ells:

1. Disseny de plantes i processos.
2. Personal (formació i comportament).
3. Controls de matèries primeres.
4. Validació del procés d'esterilització.
5. Manteniment preventiu.
6. Neteja i desinfecció.
7. Sistemes de seguiment continu.

El CCS ha d'identificar els punts crítics de control (CCP) i avaluar l'efectivitat de les barreres implementades.

6.2 Seguiment microbiològic

El seguiment de les partícules viables és més complex que el de les partícules inerts perquè els microorganismes no es distribueixen uniformement; Viatgen en "basses" (partícules de pell, gotes).

6.2.1 Mètodes de mostreig

• Mostreig d'aire actiu: Utilitza un impactador (per exemple, Anderson o tipus quadrícula) que aspira un volum definit d'aire (per exemple, 1 m³) i impacta les partícules sobre l'agar a gran velocitat. És el mètode preferit per a la quantificació volumètrica (UFC/m³) i és obligatori al grau A.
• Plaques de sedimentació (plaques de sedimentació): Plaques de Petri (90 mm) exposades al medi durant un màxim de 4 hores. Tot i que és un mètode passiu, és fonamental perquè mesura el risc real que té un microorganisme tardor per gravetat dins d'un vial o superfície oberta. És complementària, no substitutiva, del mostreig actiu.
• Plaques de contacte (RODAC) i hisops: Per al mostreig de superfícies i personal (guants, avantbraços). És l'única manera de validar l'eficàcia de la tècnica de neteja i asèptica de l'operador.

6.2.2 Límits d'actuació (annex 1 – 2022)

GRAU	MOSTRES D'AIRE (CFU/M³)	PLAQUES DE SEDIMENTACIÓ (CFU/4H)	PLAQUES DE CONTACTE (UFC/PLATE)	GUANTS (UFC/GUANT)
A	<1 (Sense creixement)	<1	<1	<1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	–
D	200	100	50	–

Nota crítica: al grau A, qualsevol creixement (fins i tot 1 CFU) hauria de desencadenar una investigació immediata. No hi ha cap "límit d'alerta" segur al grau A; l'objectiu és zero.

6.3 Neteja i desinfecció: ciència vs. mites

La neteja (eliminació de la brutícia) i la desinfecció (destrucció de microorganismes) són processos diferents però interdependents.

• El mite de la rotació: Històricament, es creia necessari rotar diversos desinfectants per evitar la "resistència". L'evidència científica actual i l'annex 1 aclareixen que la resistència als biocides no es desenvolupa com la resistència als antibiòtics. La rotació correcta ha de ser funcional:
  • • Ús rutinari d'un desinfectant d'ampli espectre (per exemple, amonis quaternaris, fenols) per als bacteris vegetatius.
    • Ús periòdic d'a agent esporicida (per exemple, peròxid d'hidrogen, hipoclorit, àcid peracètic) per eliminar les endospores, que són les formes més resistents. La freqüència dels esporicides s'ha de basar en l'anàlisi de riscos i les dades de seguiment ambiental (per exemple, setmanal o mensual), no en un calendari arbitrari.
• Gestió de residus: Els desinfectants deixen residus químics que poden inactivar aplicacions futures o danyar superfícies. És obligatori incloure passos d'esbandida periòdica amb aigua o alcohol purificats (WFI/IPA) per eliminar aquests residus.

7. Gestió operativa i manteniment

Un cop validada, la sala neta entra en un estat d'entropia constant. Només els procediments d'operació i manteniment rigorosos poden mantenir l'estat validat.

7.1 Protocols de roba (bats)

L'ésser humà és la principal font de contaminació (aprox. 70-80%). Un operador en moviment pot alliberar milions de partícules per minut.

• Requisits de grau B/A: El personal ha d'anar completament cobert amb roba estèril, sense exposar ni un mil·límetre de pell. Això inclou una caputxa inserida a la bata, botes altes estèrils sobre la cama i guants estèrils que se superposen a la màniga. Es requereixen ulleres estèrils.
• Qualificació: El personal ha de superar una qualificació inicial i requalificacions anuals que incloguin mostres microbiològiques de la superfície del vestit després del vestit (avaluació visual i microbiana).

7.2 Manteniment preventiu (PM) i llista de verificació

El manteniment de la farmàcia no consisteix a reparar quan es trenca; és evitar que el paràmetre es desviï.

Llista de control de manteniment típica:

• Diari/setmanal: Inspecció visual de manòmetres, verificació de temperatura/humitat, neteja de superfícies de fàcil accés.
• Mensual/trimestral: Canvi de prefiltres (G4/F7) per protegir la vida útil de l'HEPA. Revisió dels segells de les portes i del funcionament del bloqueig.
• Semestral/Anual: Recalibració d'instruments, proves d'integritat de filtres HEPA, mesura de cabals d'aire per verificar ACH, substitució de diafragmes en vàlvules de procés.

8. Conclusió

El disseny, construcció i manteniment d'una sala blanca farmacèutica és una disciplina que no permet dreceres. La convergència de la norma ISO 14644 amb l'annex 1 de GMP crea un marc on l'excel·lència tècnica de l'enginyeria HVAC s'ha de complementar amb una estratègia microbiològica sòlida.

L'èxit no és només passar la prova de fum o obtenir un recompte de partícules baix durant la validació; Rau en la capacitat de la instal·lació de mantenir, dia rere dia, un entorn hostil als microorganismes i benigne per al producte. Amb l'adopció de tecnologies de barrera avançades (aïlladors), sistemes de control continu i una estratègia de control de la contaminació ben documentada, la indústria farmacèutica avança cap a nivells de seguretat sense precedents, protegint el més valuós de la cadena: la salut del pacient.