El diseño de áreas limpias para procesos asépticos es una de las columnas sobre los que descansa la fabricación de productos estériles. Un diseño acorde con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) no solo garantiza control microbiológico y de partículas, sino que protege la integridad del producto y la seguridad del paciente. Las guías regulatorias recientes subrayan la necesidad de un enfoque basado en riesgo que integre diseño, operación, monitorización y gestión del ciclo de vida.
El lenguaje común de las áreas limpias: GMP, ISO y más
Para diseñar y operar instalaciones asépticas se deben tener en cuenta, como mínimo, las siguientes referencias normativas y técnicas:
- Anexo 1 EU / PIC/S (Manufactura de productos estériles): proporciona requisitos específicos sobre zonificación, monitorización ambiental, Aseptic Process Simulation (APS / media fill), gestión de cambios y documentación. La revisión reciente enfatiza un enfoque basado en riesgo y mayor vigilancia del control ambiental.
- ISO 14644 (familia): norma de referencia para la clasificación de la limpieza del aire, métodos de muestreo y criterios de diseño de salas limpias. La parte 1 (clasificación por partículas) y otras partes relacionadas son imprescindibles para dimensionar el sistema HVAC y las prácticas de monitorización.
- ISPE & guías de buenas prácticas farmacéuticas: ofrecen recomendaciones operativas y de diseño que complementan las exigencias regulatorias, especialmente en temas de ergonomía, mantenimiento y coste-eficiencia de salas limpias.
- GAMP / CSA: para la gestión de sistemas automatizados y control de datos en entornos regulados; útiles cuando las salas dependen de BMS/SCADA, sistemas de validación y registros electrónicos.
Principios de diseño esenciales
1) Zonas y clasificación (zonificación)
La zonificación debe separar físicamente áreas por riesgo (por ejemplo, A/B/C/D según Anexo 1 y criterios de proceso), asegurando rutas unidireccionales de personal y materiales y evitando cruces que incrementen la probabilidad de contaminación. El layout debe contemplar esclusas de entrada/salida, vestuarios en cascada y pasillos que minimicen la transferencia de partículas.
2) Flujos de personas, materiales y producto
Definir flujos independientes para personal, materias primas, producto en proceso y residuos reduce riesgos de contaminación cruzada. En procesos asépticos, la gestión temporal y física de coincidencias (timing control, SOPs) es tan importante como la separación arquitectónica.
3) HVAC y control del aire
El sistema HVAC es la columna vertebral: filtros HEPA, cascadas de presión diferencial orientadas desde las zonas más limpias a las menos limpias, controles de temperatura y humedad, y recirculación/renovación diseñadas para mantener la clasificación ISO requerida. La selección entre flujo unidireccional (laminar) o no unidireccional depende del riesgo del proceso y del balance entre control, así como del consumo energético.
4) Materiales, acabados y diseño higiénico
Superficies lisas, no porosas, con medias cañas en todas las uniones (suelos-paredes, paredes techos, etc.), puertas herméticas y soldaduras sanitarias reducen puntos de acumulación. Los materiales deben resistir agentes de limpieza y permitir una sanitización efectiva y reproducible.
5) Equipos, accesibilidad y mantenibilidad
Los equipos deben ubicarse de modo que permitan mantenimiento sin comprometer la clasificación (espacios técnicos, pasillos de servicio). El acceso seguro para calibración, reparación o sustitución debe planificarse en el diseño para minimizar intervenciones disruptivas en áreas críticas.
6) Monitorización ambiental y gestión de datos
Diseñar el sistema con puntos de muestreo representativos (aire y superficies), instrumentación en línea (TOC, particulado) y capacidad para registrar datos conforme a requisitos regulatorios (audit trail, integridad ALCOA+). La monitorización continua y la revisión de tendencias son parte de los controles preventivos recomendados por Anexo 1.
Validación y control: pruebas que deben considerarse en el diseño
| Cualificación del diseño (DQ) | Requisitos del usuario, análisis de riesgo, criterios de aceptación. |
| Cualificación de instalación (IQ) | Verificación de que la instalación corresponde al diseño. |
| Cualificación operativa (OQ) | Pruebas de funcionamiento de HVAC, alarmas, controles de presiones, HEPA, recirculación. |
| Cualificación de desempeño (PQ) | Media fills (APS), pruebas microbiológicas en operación, verificación de repetibilidad bajo condiciones reales de uso. El diseño debe facilitar la ejecución de estas pruebas (puntos de acceso, muestreos representativos). |
La evolución del Media Fill en la era de la automatización
La Simulación del Proceso Aséptico (APS), conocida también como Media Fill, constituye la herramienta de validación más crítica en la fabricación de productos estériles. Su objetivo es demostrar, mediante evidencia experimental, que el proceso aséptico es capaz de mantener la esterilidad del producto bajo condiciones reales de operación, incluyendo todos los factores humanos, ambientales, de equipos y de flujo de materiales que intervienen en la producción.
Diseño del estudio: simulando el peor escenario
El diseño del APS debe reflejar de forma representativa el proceso real, pero reproducir las condiciones más desfavorables posibles (“worst case”). Esto incluye:
- Duración del proceso: el ensayo debe cubrir la duración máxima prevista de operación continua.
- Intervenciones planificadas y no planificadas: debe incluir tanto las manipulaciones rutinarias (cambios de componentes, ajustes de equipos) como aquellas que, aunque infrecuentes, podrían ocurrir en producción.
- Número de operadores: se deben incluir todos los turnos, roles y combinaciones posibles, ya que el factor humano es una de las principales fuentes de riesgo.
- Condiciones ambientales y de equipos: se debe ejecutar bajo el régimen normal de operación, con los mismos parámetros de HVAC, presión, temperatura y flujo de aire.
El medio de cultivo utilizado (habitualmente triptona-soja, TSB) debe ser capaz de favorecer el crecimiento microbiano, garantizando la detección de cualquier contaminación introducida durante la simulación.
Ejecución y control del ensayo
Durante el media fill, se reemplaza el producto por el medio de cultivo y se realiza todo el proceso completo: llenado, taponado, cierre, inspección y manipulación. Las muestras se incuban posteriormente bajo condiciones controladas (generalmente 7 días a 20-25 °C y 7 días a 30-35 °C) para detectar crecimiento microbiano.
El número de unidades a producir en el ensayo debe ser estadísticamente representativo del tamaño del lote real, asegurando que la muestra permita demostrar la robustez del proceso. Durante la ejecución, se deben registrar:
- Identificación del personal involucrado y sus actividades.
- Controles ambientales y de presión diferencial.
- Incidencias o desviaciones ocurridas.
- Estado de filtros HEPA y resultados de monitoreo ambiental.
Criterios de aceptación e interpretación
Las guías GMP establecen criterios claros para interpretar los resultados:
- Ausencia total de crecimiento microbiano es el requisito ideal en todos los ensayos.
- Cualquier resultado positivo debe investigarse exhaustivamente para determinar la causa raíz.
- Un único crecimiento puede considerarse aceptable solo si se demuestra que la contaminación no está relacionada con el proceso (por ejemplo, contaminación del medio durante la preparación).
- Tres media fills consecutivos exitosos son requeridos para validar inicialmente una línea o un proceso.
- Posteriormente, deben repetirse al menos dos veces por año o tras cualquier cambio significativo (modificación de equipos, layout, flujo de aire o personal).
Además, se recomienda incluir estrategias de muestreo por zonas de riesgo, analizando las posiciones más susceptibles a contaminación, como los puntos de intervención manual o las áreas con turbulencias de flujo de aire.
Tendencias actuales: automatización y análisis digital
En la actualidad, los sistemas de monitorización digital y los registros electrónicos permiten correlacionar los datos del media fill con parámetros críticos del proceso, como temperatura, flujo de aire o presión diferencial. Esto aporta trazabilidad y facilita auditorías regulatorias.
Asimismo, la introducción de aisladores y RABS ha reducido significativamente la carga de riesgo asociada al operador, pero no elimina la obligación de realizar media fills periódicos; más bien, exige diseñarlos de manera que reflejen los posibles fallos en las interfaces o transferencias.
Por otra parte, la analítica avanzada y la inteligencia artificial comienzan a aplicarse para analizar grandes volúmenes de datos históricos de media fills, identificando patrones de desviación o correlaciones entre eventos ambientales y resultados de contaminación. Esta tendencia al data-driven quality assurance mejora la capacidad predictiva y fortalece el enfoque preventivo en control de contaminación.
Retos actuales y tendencias tecnológicas
| Terapias avanzadas (ATMPs) y pequeñas series | Las instalaciones para ATMPs demandan flexibilidad y contención específica (aisladores, salas dedicadas) por su sensibilidad y por lotes de pequeña escala. El diseño debe facilitar segregación y trazabilidad. |
| Aisladores y RABS vs. salas abiertas | La tendencia a usar aisladores o RABS para reducir el riesgo humano se consolida, aunque su integración exige consideraciones sobre transferencias, esterilización y mantenimiento. |
| Single-use y sistemas híbridos | Los sistemas de un solo uso disminuyen la necesidad de limpieza y revalidación de equipos, pero introducen nuevos retos (compatibilidad de materiales, gestión de residuos y control de partículas). El diseño debe facilitar su incorporación sin comprometer la clasificación. |
| Digitalización, monitorización avanzada y digital twins | Sensórica IoT, análisis de tendencias, modelos digitales (digital twins) y monitorización predictiva permiten control en tiempo real y mantenimiento predictivo; sin embargo, exigen robustez en integridad de datos y ciberseguridad (GAMP/CSA). |
| Sostenibilidad y eficiencia energética | Las salas limpias consumen mucha energía. Diseños optimizados (control por demanda, recuperación de calor, variables set-points inteligentes) equilibran control y huella energética, un aspecto cada vez más valorado por la industria. |
Checklist práctico de diseño
- Definir URS y evaluar riesgos desde etapa conceptual.
- Establecer zonificación con flujos unidireccionales para personal y materiales.
- Dimensionar HVAC para la clasificación ISO y la estrategia de recirculación/filtración.
- Seleccionar materiales y acabados higiénicos; evitar zonas muertas.
- Planificar puntos de muestreo y monitorización continua (TOC, partículas).
- Diseñar accesos y mantenimiento sin romper la contención.
- Integrar BMS/SCADA con trazabilidad y cumplimiento de integridad de datos (ALCOA+).
- Preparar protocolos APS/media fill y un plan de validación basado en riesgo.
- Incluir criterios de revalidación y gestión de cambios (Change Control).
- Considerar sostenibilidad y escalabilidad para futuras necesidades (ATMP, single-use).
Una mirada integral al control aséptico
El diseño de áreas limpias para procesos asépticos exige un enfoque integrado: normativa, ingeniería, microbiología y operación deben alinearse desde el inicio. Las guías regulatorias y las normas técnicas (Anexo 1 / PIC/S, ISO 14644, ISPE, GAMP/CSA) marcan el camino, pero la implementación práctica requiere adaptar esos principios mediante un análisis de riesgo sólido, diseño higiénico, monitorización continua y un plan de validación defendible. Adoptar tecnologías emergentes (aisladores, sensórica avanzada, digital twins) aporta ventajas, pero obliga a reforzar controles de datos y ciberseguridad. En definitiva, un diseño bien planteado es la mejor garantía para producir de forma aséptica, eficiente y conforme a las expectativas regulatorias y de seguridad del paciente.