En la industria farmacéutica, el agua es uno de los servicios más críticos. Se utiliza como materia prima, disolvente, agente de limpieza y componente esencial en numerosas formulaciones. Su calidad impacta directamente en la seguridad del paciente y en la conformidad regulatoria de los productos. Por ello, los sistemas de generación, almacenamiento y distribución de agua deben ser diseñados, cualificados y mantenidos bajo estrictos estándares de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).
La cualificación de sistemas de agua constituye una etapa fundamental dentro del ciclo de vida del sistema. Su objetivo es demostrar, mediante evidencias documentadas, que el sistema es capaz de producir agua con las características fisicoquímicas y microbiológicas establecidas para su uso previsto, ya sea agua purificada (PW), agua para inyección (WFI) o agua ultrapura, y que puede mantener estos parámetros de forma constante en el tiempo.
Cómo seleccionar el tipo de agua adecuado según su uso farmacéutico
La farmacopea europea (Ph. Eur.), la USP y otras normas internacionales definen los diferentes grados de agua utilizados en la fabricación farmacéutica, cada uno con especificaciones propias.
- Agua purificada (PW): empleada en la preparación de medicamentos no estériles, limpieza de equipos y formulaciones intermedias. Se obtiene mediante procesos como ósmosis inversa, intercambio iónico o electrodeionización.
- Agua para inyección (WFI): utilizada en la producción de medicamentos parenterales y soluciones estériles. Tradicionalmente se generaba por destilación, aunque las últimas directrices permiten el uso de ósmosis inversa en doble paso combinada con otras tecnologías validadas.
- Agua ultrapura o de laboratorio: destinada a ensayos analíticos y aplicaciones de alta sensibilidad.
El cumplimiento de los límites establecidos para conductividad, carbono orgánico total (TOC) y recuento microbiológico es obligatorio y debe demostrarse a lo largo de toda la red de distribución.
Etapas del ciclo de cualificación de sistemas de agua
La cualificación de un sistema de agua sigue las etapas definidas en el ciclo de vida de validación GMP:
- DQ (Design Qualification). Se revisa y documenta que el diseño propuesto cumple los requisitos del usuario (URS), los estándares de ingeniería y las normativas GMP aplicables. Incluye materiales de construcción, dimensionamiento, rutas de flujo, pendientes, válvulas sanitarias y estrategia de sanitización.
- IQ (Cualificación de Instalación). Verifica que la instalación se ha ejecutado conforme a las especificaciones aprobadas. Se inspeccionan componentes, soldaduras orbitadas, conexiones sanitarias, instrumentación y registros de calibración.
- OQ (Cualificación Operacional). Demuestra que todos los subsistemas (generación, almacenamiento, distribución y control) funcionan dentro de los rangos de operación establecidos. Incluye pruebas de alarmas, caudales, temperaturas, presiones y controles de sanitización térmica o química.
- PQ (Cualificación de Desempeño). Evalúa la capacidad del sistema para producir y mantener agua conforme a especificaciones bajo condiciones reales de operación. Generalmente se realiza durante un periodo de 2 a 4 semanas, con muestreos en puntos críticos y análisis microbiológicos y fisicoquímicos. Se recomienda realizar PQ1 antes de la entrada en servicio de la instalación, PQ2 a las 4 semanas de servicio (con muestreos durante 10 días) y PQ3 hasta completar el año con muestreos semanales.
El conjunto de estas fases proporciona la evidencia necesaria para confirmar que el sistema es adecuado, seguro y reproducible.
Componentes y controles que definen la fiabilidad del sistema de agua
La robustez de un sistema de agua depende tanto del diseño como del control posterior. Algunos aspectos críticos incluyen:
Selección de materiales y diseño higiénico
El material de construcción debe ser compatible con agua de alta pureza y resistente a la corrosión. El acero inoxidable 316L, con acabado superficial Ra ≤ 0,6 µm y pasivado químicamente, es el estándar para tuberías y depósitos. En componentes plásticos, se emplean PVDF, PP o PFA, previamente cualificados para evitar lixiviados o migraciones.
El diseño higiénico debe evitar zonas muertas o de estancamiento que favorezcan la proliferación microbiana. Esto implica garantizar pendientes adecuadas (al menos 1:100 en líneas de retorno), válvulas de drenaje en puntos bajos, conexiones sanitarias tipo Tri-Clamp, soldadura orbital documentada y trazabilidad total de componentes críticos.
Configuración del flujo y retorno continuo
El agua purificada y el agua para inyectables deben mantenerse en recirculación constante a velocidades de flujo superiores a 1 m/s. Este caudal asegura un régimen turbulento que impide la formación de biopelículas y mantiene las superficies internas limpias.
El sistema de retorno, además, debe diseñarse sin zonas muertas ni bifurcaciones innecesarias. La presión y temperatura deben controlarse de manera continua para evitar condensaciones que puedan favorecer el crecimiento microbiano.
Sanitización periódica
La sanitización es un elemento básico para conservar la integridad microbiológica del sistema. Puede ser térmica, química o una combinación de ambas:
- Sanitización térmica (70–85 °C): altamente efectiva, especialmente en sistemas de agua para inyección (WFI) en bucle caliente. Requiere control automatizado y validación de uniformidad térmica.
- Sanitización química: se emplea en sistemas de agua purificada donde no es viable mantener temperatura elevada. Los agentes más comunes son ozono, peróxido de hidrógeno o ácido peracético, y su validación incluye pruebas de eficacia y enjuague
Cada método debe contar con protocolos validados que demuestren la reducción microbiana esperada y la ausencia de residuos químicos tras el proceso.
Monitoreo en línea y control de parámetros críticos
Un sistema moderno de agua farmacéutica debe incluir instrumentación validada y calibrada que permita el monitoreo continuo de parámetros críticos:
- Conductividad: indicador instantáneo de pureza iónica.
- TOC (Total Organic Carbon): evalúa la presencia de materia orgánica disuelta.
- Temperatura y presión: permiten controlar el entorno del bucle y prevenir condensaciones.
- Velocidad de flujo y caudal: garantizan el régimen turbulento y la correcta recirculación.
Los sistemas automatizados deben incluir alarmas configuradas con límites de acción y advertencia, así como registros electrónicos trazables que cumplan con 21 CFR Part 11 o el Anexo 11 de las GMP europeas.
Diseño de puntos de uso y muestreo
Los puntos de uso son los lugares de mayor vulnerabilidad microbiológica del sistema, por lo que su diseño es determinante. Deben estar equipados con válvulas sanitarias de drenaje total, sin zonas muertas, y mantenerse cerrados cuando no estén en uso.
Los puntos de muestreo deben representar toda la red de distribución: generación, tanque, retorno y salidas críticas. La validación del plan de muestreo debe contemplar la frecuencia, el volumen de muestra y los métodos analíticos utilizados.
Control microbiológico y biopelículas
El mayor reto en la operación de un sistema de agua es la formación de biopelículas. Estas estructuras microbianas pueden resistir desinfecciones y liberar contaminantes de forma intermitente. La prevención se logra mediante:
- Diseño sin zonas de estancamiento.
- Temperatura y flujo constantes.
- Sanitizaciones regulares y validadas.
- Monitoreo microbiológico frecuente, con análisis de tendencias y límites de alerta.
Integración con el sistema de control y mantenimiento
El sistema de agua debe integrarse en el Plan Maestro de Validación (VMP) y en el programa de mantenimiento preventivo. Toda intervención (sustitución de componentes, calibraciones o modificaciones estructurales) debe gestionarse mediante control de cambios, evaluando su impacto en el estado validado del sistema.
Parámetros críticos de control: supervisión y acción correctiva
Para asegurar el desempeño continuo del sistema de agua y mantener la conformidad GMP, es indispensable establecer un plan de monitoreo documentado que defina las variables críticas, sus límites de aceptación, la frecuencia de control y las acciones a implementar ante desviaciones.
A continuación, se presenta una tabla resumen con los principales parámetros críticos de los sistemas de agua farmacéuticos:
| Parámetro | Objetivos de control | Rango/Límite de aceptación | Frecuencia de monitoreo | Acción Correctiva ante Desviación |
| Conductividad | Control de pureza iónica | ≤ 1,3 µS/cm (a 25 °C) para PW / ≤ 1,1 µS/cm para WFI (según Ph. Eur.) | Continuo (en línea) | Revisar calibración del sensor; verificar resinas de intercambio iónico u ósmosis inversa; investigar fuentes de contaminación iónica. |
| Carbono Orgánico Total (TOC) | Detección de contaminantes orgánicos | ≤ 500 ppb (0,5 mg/L) | Continuo (en línea) / Diario | Validar instrumento; inspeccionar prefiltros y lámpara UV; realizar sanitización química si es necesario. |
| Temperatura | Prevención del crecimiento microbiano | ≥ 65 °C en sistemas de retorno caliente / 15–25 °C en frío controlado | Continuo (en línea) | Verificar controladores térmicos y válvulas; revisar aislamiento; activar sanitización térmica. |
| Presión | Garantizar flujo estable y evitar contaminación por retorno | Según diseño (habitualmente 2–4 bar) | Continuo / Diario | Revisar bombas de recirculación y válvulas; inspeccionar posibles fugas o bloqueos. |
| Velocidad de flujo / Caudal | Mantener régimen turbulento (evitar biofilm) | > 1 m/s | Continuo / Semanal | Limpiar líneas; revisar bombas; confirmar correcto balance de válvulas. |
| Recuento Microbiano | Evaluar la contaminación microbiológica | ≤ 100 UFC/mL para PW / ≤ 10 UFC/100 mL para WFI (Ph. Eur.) | Semanal / Según riesgo | Realizar sanitización; revisar puntos de uso; analizar tendencia de crecimiento microbiano. |
| Endotoxinas bacterianas | Verificar ausencia de pirógenos | ≤ 0,25 EU/mL (para WFI) | Mensual / Según riesgo | Sanitización inmediata; revisión del sistema de generación; reinspección analítica. |
Nota: Los límites pueden variar según las especificaciones de la farmacopea vigente (Ph. Eur., USP, JP) y deben ajustarse a la clasificación de agua empleada y al uso previsto.
Revalidación y monitoreo continuo
La cualificación de un sistema de agua farmacéutico no concluye con la finalización de la PQ (Performance Qualification). Según las GMP, la validación es un proceso vivo y continuo a lo largo del ciclo de vida del sistema. Esto implica implementar un programa sistemático de revalidación periódica y monitoreo en tiempo real, destinado a confirmar que el sistema mantiene su estado controlado y validado bajo condiciones operativas normales y a lo largo del tiempo.
La revalidación como parte del ciclo de vida
La revalidación consiste en repetir, con una frecuencia definida o ante cambios significativos, las pruebas críticas que demuestran que el sistema continúa cumpliendo con sus especificaciones.
Debe incluirse dentro del Plan Maestro de Validación (VMP) y alinearse con el enfoque de gestión del riesgo de calidad (QRM), de acuerdo con la guía ICH Q9.
Los casos típicos que requieren revalidación incluyen:
- Modificaciones estructurales en el sistema (por ejemplo, sustitución de tanques, bombas o membranas de ósmosis).
- Cambios en los parámetros críticos de operación o en la estrategia de sanitización.
- Desviaciones reiteradas o resultados fuera de especificación.
- Intervenciones mayores de mantenimiento o periodos prolongados de inactividad.
- Revisión periódica establecida (normalmente cada 1 o 2 años, según criticidad).
El alcance de la revalidación debe definirse mediante una evaluación de impacto documentada, evitando repetir todas las pruebas originales si no es necesario. Este enfoque optimiza recursos y se alinea con las tendencias modernas de Computerized Systems Assurance (CSA) y validación continua basada en riesgo.
Monitorieo continuo: garantía del estado controlado
El monitoreo continuo es la base del mantenimiento del estado validado. A través de instrumentación y sistemas de adquisición de datos (SCADA, PLC o BMS validados), se registran y analizan en tiempo real los parámetros críticos del sistema: conductividad, TOC, temperatura, caudal y presión. Estos valores deben compararse con límites de alerta y acción definidos, que permitan actuar antes de que se produzca una desviación real.
La integración de estos sistemas con plataformas de análisis de tendencias posibilita:
- Detectar desviaciones incipientes o patrones anómalos (p. ej., incremento gradual del TOC o microcontaminación repetitiva).
- Evaluar la efectividad de las sanitizaciones térmicas o químicas.
- Generar alarmas automáticas y reportes auditables conforme a 21 CFR Part 11 / EU GMP Anexo 11.
- Optimizar el mantenimiento preventivo mediante análisis predictivo, evitando intervenciones no planificadas.
El monitoreo debe complementarse con un programa de muestreo microbiológico y fisicoquímico, en el que se verifiquen los resultados obtenidos por los sistemas en línea con pruebas de laboratorio. Esta correlación entre datos electrónicos y resultados analíticos garantiza la confiabilidad de la instrumentación.
Revisión de tendencias y análisis de desempeño
Una parte clave del monitoreo continuo es la revisión periódica de tendencias. A partir de los datos históricos recolectados, se evalúan los comportamientos del sistema para identificar variaciones sutiles que podrían anticipar desviaciones mayores.
Estas revisiones deben documentarse formalmente y formar parte de los Product Quality Reviews (PQR) o de las Annual Quality Reviews (AQR) exigidas por las agencias regulatorias.
El análisis de tendencias permite, además:
- Optimizar la frecuencia de sanitizaciones.
- Ajustar límites de alerta con base en el desempeño real.
- Detectar fallos progresivos en membranas o filtros.
- Evaluar la efectividad del programa de mantenimiento.
Gestión de datos e integridad de la información
Todos los registros de monitoreo y revalidación deben almacenarse en sistemas validados que garanticen integridad de datos conforme a los principios ALCOA+ (Atribuible, Legible, Contemporáneo, Original, Exacto, Completo, Consistente, Duradero y Disponible).
La trazabilidad debe permitir reconstruir cualquier evento, incluyendo alarmas, ajustes o intervenciones, asegurando la disponibilidad inmediata ante auditorías o inspecciones regulatorias.
La tendencia actual en la industria es avanzar hacia sistemas de monitoreo inteligente, con soporte de inteligencia artificial y análisis predictivo, capaces de correlacionar variables ambientales, tendencias microbianas y rendimiento operativo para anticipar desviaciones antes de que ocurran.
Revisión de estado validado
De forma periódica, la empresa debe realizar una revisión integral del estado validado del sistema, en la que se evalúe:
- La conformidad del diseño con las especificaciones actuales.
- Los resultados acumulados de monitoreo y muestreo.
- El historial de desviaciones y acciones correctivas.
- Los cambios implementados y su documentación.
El resultado de esta revisión determina si el sistema sigue siendo apto o si requiere una nueva cualificación parcial o total.
El agua cualificada como eje del sistema de calidad farmacéutico
La cualificación de los sistemas de agua en la industria farmacéutica no es solo una exigencia regulatoria, sino una garantía tangible de control, seguridad y confianza. Cada etapa, desde el diseño hasta la revalidación, constituye un eslabón en la cadena que asegura la pureza del agua y, por extensión, la calidad del producto final.
Un sistema correctamente diseñado, cualificado y mantenido bajo un enfoque de ciclo de vida permite mantener la trazabilidad, prevenir desviaciones y demostrar cumplimiento ante cualquier auditoría regulatoria. Más aún, refleja la madurez del sistema de calidad de la organización y su compromiso con la excelencia operativa.
En un entorno donde la innovación tecnológica y la digitalización avanzan rápidamente, los sistemas de agua cualificados no solo deben ser conformes, sino también eficientes, sostenibles y adaptables. La integración de monitoreo en línea, análisis de tendencias y estrategias de mantenimiento predictivo marcará la diferencia entre un sistema reactivo y uno verdaderamente controlado.
En definitiva, la cualificación de los sistemas de agua no se limita a certificar instalaciones: representa una declaración de calidad y responsabilidad, donde cada gota producida responde al más alto estándar de pureza exigido por las GMP y por el compromiso de la industria con la seguridad del paciente.